由於楊堅的岳父獨孤信在與北周實際統治者宇文護（北周明帝宇文毓、武帝宇文邕的堂兄）的衝突中被殺，把持北周大權的宇文護一直對楊家心存猜忌。宇文護曾試圖拉攏楊堅，但其父楊忠已看清了武帝宇文邕決不甘心一直當一個傀儡皇帝，總有一天會清除宇文護一黨，因此，他勸阻道：“在兩個婆婆之間很難當兒媳，你別去！”於是，楊堅婉言謝絕了宇文護的拉攏，宇文護遂屢屢想加害楊堅。

公元568年，楊堅二十八歲時其父楊忠去世，楊堅襲爵隋國公。四年後，北周武帝宇文邕在忍耐了十二年之久後，以迅雷不及掩耳之勢誅殺了宇文護。作為宇文護異己勢力的楊堅很快就得到了宇文邕的信任，並將楊堅的長女楊麗華聘為皇太子宇文贇的皇太子妃，二人結成了兒女親家。武帝宇文邕的同父異母弟弟齊王宇文憲說：“普六茹堅相貌異常，我每次見到他，不知不覺中就茫然若失。此人恐怕不會長久甘做臣子，應該早早將其除掉。”由於武帝宇文邕對宇文憲本人更為猜忌，因而沒有聽從。內史王軌與皇太子宇文贇不和，多次在武帝宇文邕面前稱：“皇太子不堪當天下之主，普六茹堅有反相。”宇文邕雖然知道自己兒子不太成器，但讓別人這樣說自己的兒子，自然很不高興，說道：“如果這是天意，又能怎麼樣呢？”

公元578年，雄才大略的北周武帝宇文邕去世，其子宇文贇即位，是為北周宣帝。北周宣帝荒淫無度，即位一年就禪位給自己的兒子宇文闡，自己當上了太上皇。按理說，身為國丈的楊堅地位應該更加穩固了，但其實卻不然。宇文贇即位後又另立了三個皇后，四位皇后家族之間相互傾軋，楊堅一直在擔驚受怕中度過，其間，宇文贇曾多次想殺害楊堅，都沒有行動，兩年後，宇文贇即病死。這下，作為北周靜帝宇文闡名義上的外祖父的楊堅這才把持了朝廷大權，並很快於公元581年取而代之，建立了隋朝，時年楊堅四十一歲。

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