在伊麗莎白女王執政前期，天花異常猖獗，一五六〇年代初期甚至演變為大流行，彷彿要淘汰掉“老弱婦孺”一般：貝德福德伯爵夫人與數百位貴族都相繼患病。天花是種令人畏懼的疾病，除了威脅病患的生命外，病後痊癒的人外貌通常也都大受影響。托馬斯·倫道夫便形容天花的早期症狀為“頭部劇痛，胃腸不適與劇烈咳嗽”。

一五六二年十月十日，伊麗莎白女王開始感受到身體不適，當時她正在漢普頓宮中。她與當時許多人一樣，認為泡個熱水澡，然後到戶外走走就會好；但結果她反而感冒了。幾個小時內，她便因高燒只能臥病在床。

伯考特醫師（Dr.Burcot）是頗受敬重但脾氣暴躁的德國醫師，他被召入宮中醫治伊麗莎白女王。他診斷為天花，但伊麗莎白女王身上連一顆疹子都沒有，女王認為他不學無術，因而將他趕走。發疹情形被視為是天花大爆發的前兆，但卻一點也沒有，經過一天多的時間，女王高燒的情形加劇。十月十六日時，她已經病得非常嚴重了，首先是無力說話，接著更漸漸陷入無意識之中，這個狀況維持了將近二十四個小時。宮廷御醫擔心女王的末日將屆，緊急從倫敦召來了塞西爾。

隔天晚上，危機蟄伏，伊麗莎白女王恍恍惚惚地在意識邊緣彌留，英國樞密院緊急倉促地召開集會，對於繼位問題懸而未決，樞密院成員們都感到恐慌不已。若伊麗莎白女王如多數人所想般在此時離世，誰能接下英國王位呢？根據誇德拉大使的回報，接下來幾天，樞密院與顧問們進行緊急磋商，政界意見分歧：激進派的新教人士賞識凱瑟琳·格雷小姐，溫和派的新教團體則支援與女王血源甚遠的亨丁頓伯爵。剩下的人則希望由大法官來裁決。沒有任何人提及蘇格蘭女王瑪麗·斯圖亞特的名字。但畢竟政界並沒有任何共識，也暗示著未來將出現分歧與厄運。

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