藉著平高昌之威勢，唐朝在貞觀二十二年（648年），命昆丘道行軍大總管、左驍衛大將軍阿史那社爾，副大總管、右驍衛大將軍契苾何力、安西都護郭孝恪等率領唐軍，併發鐵勒13州、突厥、吐蕃、吐谷渾等10餘萬（一說10萬）騎西征，一舉攻滅龜茲、焉耆二國，至此以疏勒、于闐為代表的西域小國紛紛內附,在上述的基礎上，建立了以安西四鎮為核心的西域統治體系。當時的安西四鎮為龜茲（今新疆庫車）、疏勒（今新疆喀什）、于闐（今新疆和田西南）、焉耆（今新疆焉耆西南），安西都護府則座落在龜茲鎮,控制了唐朝在塔里木盆地的領土和今蘇聯吉爾吉斯共和國境內伊塞克湖周圍的地區。中國有史以來最偉大的詩人之一李白，即是出生在西域的碎葉城中，這也算是唐朝經營西域的成果之一吧。

在平定了天山南路的諸小國之後，唐朝在西域的主要競爭對手便只剩下了西突厥一家。西突厥在初唐非常強盛，但是由於內部不斷髮生內耗導致實力被削弱，不過在貞觀十六年（公元642年）西突厥乙毗咄陸可汗攻殺沙缽羅葉護，統一了西突厥，又舉兵滅了吐火羅（在今阿富汗北部）之後，西突厥又重新強大起來，其“自恃強大，遂驕倨，拘留唐使者，侵暴西域”，並且兩次進攻唐朝領地，均被郭孝恪率兵擊潰，由於他的自不量力導致西突厥各族損失慘重，最後乙毗咄陸可汗被其部屬趕走，唐朝另立了莫賀咄之子作為唐朝在西突厥的代理人，號為乙毗射匱可汗,暫時穩定了西突厥的問題。

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